Buffon gilt gemeinhin als einer der besten, in jedem Fall aber teuersten Torhüter der Welt. Von frühester Jugend an galt er als sicherer Rückhalt seiner Mannschaft. Sein Serie A-Debüt vollzog er im November 1995 im Alter von 17 Jahren mit dem AC Parma (heute FC Parma) gegen den AC Mailand, wo er mit seiner Mannschaft ein respektables 0:0 erreichte. Es dauerte daraufhin nicht lange, ehe er den bis dahin im Tor spielenden Luca Bucci verdrängte und Stammtorhüter wurde. Schnell wurde er auch der unbestrittene Rückhalt in der U21-Fußballnationalmannschaft und nam mit dieser bei der U21-EM 1996 teil. Im Alter von 20 Jahren debüttierte er bei der „großen“ Nationalmannschaft, am 29. Oktober 1997 in einem Freundschaftsspiel gegen Russland, wo er für den verletzten Gianluca Pagliuca einsprang. Bei der WM 98 gehörte er zwar zum Kader der „Azzurri“, kam jedoch nicht zum Einsatz.

In den folgenden Jahren avancierte Buffon zu einem ausgezeichneten Torhüter und war für große Teile des Erfolgs des AC Parma im Jahr 1998/99 verantwortlich. Zur EM 2000 stieg er zum Stammtorhüter der Nationalmannschaft auf, konnte aber an der Endrunde aufgrund eines gebrochenen Daumens nicht teilnehmen. Sein vermeintlicher Ersatzmann Francesco Toldo zeigte dort jedoch auch eine gute Leistung und machte ihm die Position im Tor strittig. Er konnte sich in der Folge dennoch durchsetzen und ist bis heute die unangefochtene Nummer eins im italienischen Tor.

Die Saison 2000/01 verbrachte er weiterhin in Parma und schlug Millionenofferten europäischer Großclubs aus. Erst im Sommer 2001 wechselte er für 52.29 Millionen Euro zum Juventus Turin, bis heute der teuerste Transfer eines Torhüters in der Fußballgeschichte, wo er die Nachfolge des nicht überzeugenden Edwin van der Sar antreten sollte. Seine erste Saison in Turin war eher mäßig, schnell steigerte er sich jedoch und wurde ein sicherer Rückhalt in der Mannschaft.

Im März 2004 wurde er von Pelé zu den 125 besten Fußballspielern gezählt.

Am 14. August 2005 erlitt er im Vorbereitungsspiel Juventus Turin-AC Mailand im Rahmen des Trofeo Berlusconi eine schwere Schulterverletzung bei einem Zusammenprall mit Kaká und fiel mehrere Monate aus, in dieser Zeit vertrat ihn der leihweise gekommene Christian Abbiati im Tor von Juventus.

Die Fußball-WM in Deutschland bestritt er als Stammtorhüter. Er zeigte tadellose Leistungen und konnte bis zum Finale von keinem gegnerischen Spieler aus dem Spiel heraus bezwungen werden. Die einzigen Gegentore, die er in den sieben Partien kassierte, waren ein Eigentor von Cristian Zaccardo und ein Elfmeter von Frankreichs Zinédine Zidane im WM-Finale am 9. Juli 2006. In diesem Finale wurde er gegen Frankreich nach einem Elfmeterschießen Fußballweltmeister, obwohl er keinen Strafstoß halten konnte. Außerdem erhielt er die Lew-Jaschin-Trophäe als Auszeichnung für den besten Keeper des Turniers.