Am gab am 18. August 1999 gegen El Salvador sein Debüt in der griechischen Nationalmannschaft. Unter Trainer Otto Rehhagel war Nikopolidis im Tor der Nationalmannschaft gesetzt, auch vor der EM 2004, für die sich Griechenland erstmals seit 1980 wieder qualifizieren konnte. Und dies, obwohl Nikopolidis bei Panathinaikos erneut nur Ersatztorhüter war. Bisher bestritt er 80 Länderspiele. Alleine aufgrund seiner Erfahrung führt kein Weg an ihm vorbei.