In der Nationalmannschaft stand Mondragón lange im Schatten von Óscar Córdoba. Bereits bei der WM 1994 in den USA saß er auf der Bank. Bei der WM 1998 in Frankreich spielte er dann zwar, schied aber mit Kolumbien bereits nach der Vorrunde aus.

Seitdem hat Kolumbien sowohl die WM 2002 als auch die Qualifikation zur WM 2006 in Deutschland verpasst. Im Oktober 2009 lehnte er ein Comeback in die Nationalmannschaft ab, da er sich lieber auf den 1. FC Köln konzentrieren wollte. Somit war seine Nationalmannschaftskarriere endgültig beendet.Am 29. September 2010 war im Kölner Express zu lesen, dass Mondragón im Alter von 39 Jahren für zwei Testspiele noch einmal das Nationalmannschaftstrikot überstreifen sollte. Gegen Ecuador (8.10.) und die USA (12.10.) sollte er den verletzten Stammkeeper David Ospina vertreten. Jedoch stand im ersten Testspiel wieder Ospina im Tor. Im Spiel gegen die USA durfte Mondragon dagegen von Anfang an spielen. Nach guten Leistungen für Deportivo Cali wurde er am 10. August 2012 im Alter von 41 Jahren, für das Länderspiel am 7. September 2012 gegen Uruguay berufen.

Im Jahr 2014 nominierte ihn Nationaltrainer José Pekerman für den vorläufigen Kader Kolumbiens für die Weltmeisterschaft 2014 in Brasilien. Eine Woche nach dem ersten Turnierspiel seiner Mannschaft gegen Griechenland feiert Mondragon seinen 43. Geburtstag. Sollte er zum Einsatz kommen, würde er Roger Milla als ältesten Spieler, der je bei einer WM-Endrunde zum Einsatz gekommen ist, ablösen.