Muslera, der bereits 2003 zur U-17-Mannschaft Uruguays gehörte, absolvierte bis zu seinem letzten Auftritt am 4. Juni 2014 58 Länderspiele für die uruguayische Nationalmannschaft.

Bei der Fußballweltmeisterschaft 2010 in Südafrika wurde er Vierter mit Uruguay als erstem Torhüter seiner Mannschaft. Als einziges Team neben Portugal hat das Team die Vorrunde ohne Gegentreffer überstanden. Darüber hinaus hat Muslera im Viertelfinale zwei Elfmeterschießen gegen Ghana verhängt. Während des Turniers stellte er einen neuen Rekord für die uruguayischen Torhüter während eines WM-Turniers auf: Er war 337 Minuten in Folge ohne Gegentreffer.

Der alte Rekord von Ladislao Mazurkiewicz von 270 Minuten ohne Gegentreffer stammt aus dem WM-Turnier 1970.

Muslera war der Torhüter Uruguays bei der Weltmeisterschaft 2014 und der Copa América 2015 und spielte jede Minute, als Uruguay die letzten 16 des ersten Turniers und das Viertelfinale erreichte.