Akinfeev gab sein Debüt für die russische Nationalmannschaft in einem Freundschaftsspiel gegen Norwegen, Russland verlor 2-3, am 28. April 2004, im Alter von 18 Jahren und 20 Tagen. Eduard Streltsov und Sergey Rodionov und der jüngste internationale Fußballer in der Geschichte der Russischen Föderation. Später wurde er als dritter Torhüter hinter Sergei Ovchinnikov und Vyacheslav Malafeev in die russische Mannschaft aufgenommen.

Am 30. März 2005 debütierte er in der Qualifikation zur FIFA Fussball-Weltmeisterschaft 2006 gegen Estland und wurde später nach einer langen Verletzung von Malafeev zum Torhüter erster Wahl in Russland befördert. Akinfeev war seine erste Wahl unter Yuri Semin und später Guus Hiddink. Am 6. Mai 2007 erlitt Akinfeev beim 1:1-Unentschieden gegen den FC Rostov eine Knieverletzung, die ihn für vier Monate außer Gefecht setzte. In der Folge verlor er seine erste Position an Vyacheslav Malafeev und später an Vladimir Gaboulov. Anfang November kehrte er in die russische Nationalmannschaft zurück, wurde aber für die Qualifikation zur UEFA Euro 2008 gegen Israel als ungeeignet erachtet. Akinfeev stellte später seine erste Wahl für Russland bei der UEFA Euro 2008 wieder her und spielte jedes Spiel, als die Nation das Halbfinale erreichte.

Er wurde am 25. Mai 2012 für die Endrunde der UEFA Euro 2012 bestätigt, doch Malafeev spielte alle Spiele Russlands in der Gruppenphase. Am 2. Juni 2014 wurde Akinfeev in den russischen Kader der FIFA Fussball-Weltmeisterschaft 2014 aufgenommen. Im ersten Gruppenspiel der FIFA Fussball-Weltmeisterschaft 2014 gegen Südkorea fummelte Akinfeev mit einem Weitschuss von Lee Keun-ho über die Linie, um den Koreanern die Führung zu sichern. Dann glich Russland aus, und das Spiel endete mit 1:1. Das letzte Gruppenspiel zwischen Algerien und Russland am 26. Juni endete mit 1:1. Ein Sieg für Russland würde sie qualifizieren, und sie führten das Spiel nach sechs Minuten mit 1:0 an. In der 60. Minute des Spiels leuchtete Akinfeev ein grüner Laser ins Gesicht, während er sich beim algerischen Freistoß verteidigte, von dem Islam Slimani den Ausgleich erzielte. Sowohl Akinfeev als auch der russische Trainer Fabio Capello gaben dem Laser die Schuld für das entscheidende Gegentor.

Akinfeev spielte seine dritte Europameisterschaft für Russland bei der Euro 2016, als die Nationalmannschaft mit nur einem Punkt aus drei Spielen das Schlusslicht der Gruppe B erreichte.

Er wurde zum Kapitän des russischen FIFA Konföderationen-Pokals 2017 im eigenen Land gewählt und hielt den Russen im Eröffnungsspiel mit 2:0. Am 21. Juni, im zweiten Gruppenspiel Russlands, gewann Akinfeev seine 100.