Der Waliser Wayne Hennessey wuchs auf der Insel Anglesey auf und schloss sich im Juni 2003 der Jugendakademie der Wolverhampton Wanderers an. Bei dem damaligen Zweitligisten unterschrieb er im April 2005 seinen ersten Profivertrag.
Nach insgesamt 15 Einsätzen für Stockport County (Leihe) ging Hennessey im April 2007 zurück nach Wolverhampton.
Hennessey saß zunächst nur auf der Ersatzbank. In der Saison 2007/08 war Hennessey dann aber Stammtorhüter. Er absolvierte alle Pflichtspiele, verlängerte seinen Vertrag bis zum Ablauf der Saison 2011/12 und erhielt mit der Berufung in die „Mannschaft des Jahres“ der Football League Championship und der Ernennung zum „Spieler der Saison“ bei den Wolves zwei persönliche Auszeichnungen.
Mit einer Serie von acht Siegen in neun Spielen zu Beginn der Saison 2008/09 knüpfte Hennessey zunächst an seine guten Leistungen an. Nach einer 0:3-Niederlage gegen den Aufstiegskonkurrenten FC Reading entschloss sich Trainer Mick McCarthy dann jedoch dazu, seinen Stammtorhüter aufgrund „mentaler Erschöpfung“ durch Carl Ikeme auszutauschen, der prompt seine Chance nutzte. Erst nachdem sich Ikeme verletzte, kehrte Hennessey bis zum Ende der Spielzeit ins Tor zurück, wobei ihm durch die Ausleihe des erfahrenen Darren Ward ein zusätzlicher Konkurent während Ikemes Abwesenheit an die Seite gestellt wurde. Auch in der Premier League erarbeitete sich Hennessey nicht das dauerhafte Vertrauen des Trainers und fiel in der Rangordnung ab November 2009 hinter den 37-jährigen Routinier Marcus Hahnemann zurück.
Am 31. Januar 2014 wurde er vom abstiegsbedrohten Erstligisten Crystal Palace verpflichtet.
Nationalmannschaft:
Hennessey debütierte am 26. Mai 2007 gegen Neuseeland für die walisische A-Nationalmannschaft und ist seitdem Stammtorhüter. Zuvor hatte er bereits für die Nachwuchsmannschaften U-17, U-19 und U-21 gespielt.