Seine Fußballerkarriere begann Mignolet in der Jugend des VV St. Truiden. Im Jahr 2005 erhielt er dort einen Profivertrag und gab sein Debüt bei einer 0:1-Niederlage gegen KAA Gent und zeigte eine solide Darstellung. In der folgenden Saison wurde Mignolet zum Stammspieler, stieg jedoch mit seinem Verein ab. In der nachfolgenden Saison in der EXQI-League stieg man wieder auf, in dieser Spielzeit erzielte Mignolet sein erstes Karrieretor: Nach einer 3:0-Führung gegen KSK Ronse wurde er von Mitspielern gedrängt, einen Elfmeter zu schießen. Nachdem er diesen zunächst verschossen hatte, traf er im Nachschuss. Zur Saison 2010/11 wechselte Mignolet in die Premier League zum AFC Sunderland. Aufgrund einer Verletzung von Stammtorwart Craig Gordon absolvierte der Belgier am ersten Spieltag gegen Birmingham City (2:2) sein Debüt. Trotz der zwischenzeitlichen Genesung Gordons setzte sich Mignolet im Laufe der Saison durch und verdrängte den Schotten als Stammtorhüter auch wegen starken Leistungen Mignolets.
Zur Saison 2013/14 wechselte Mignolet für eine Ablösesumme von neun Millionen Pfund zum FC Liverpool. In seinem ersten Ligaspiel gegen Stoke City parierte er in der 89. Minute einen Elfmeter von Jonathan Walters und sicherte damit den 1:0-Sieg für Liverpool.
Nationalmannschaft:
Im Rahmen der Qualifikation zur U-21-EM 2011 in Schweden kam Mignolet zu seinen ersten Einsätzen in der U-21. Nach einer Reihe guter Leistungen für Sunderland wurde er am 1. September 2010 zum ersten Mal in die Nationalmannschaft berufen. Sein erstes Spiel machte er am 25. März 2011 beim 2:0-Erfolg über Österreich. Mignolet nahm mit der belgischen Nationalmannschaft an der Fußball-Weltmeisterschaft 2014 in Brasilien teil; dort war er erster Ersatztorhüter hinter Thibaut Courtois und kam in keinem Spiel zum Einsatz.